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mwbqHsp90 è una mwbgproteina da mwbwshock termico caratterizzata da un mwcapeso molecolare di circa 90 kDa (dai cui il nome) presente nelle cellule eucariote, nelle quali svolge un ruolo essenziale per quanto riguarda il ripiegamento e l'attivazione di una determinata clientela di proteine, oltre a esercitare la sua azione di protezione e contrasto dell'effetto denaturante del calore qualora le condizioni ambientali lo richiedano.

• Aspetti generali

• Caratteristiche strutturali

• Domini

• Clientela molecolare

• Ruolo nel cancro

• Note

• Altri progetti

Le Hsp (heat shock proteins) sono la classe più espressa fra tutte le proteine cellulari, la cui funzione è quella di preservare l'integrità della cellula qualora sia esposta ad elevate temperature.cite-ref-pmid9749880-1-0[1] Esse rappresentano circa l'1-2% della quantità di proteine presenti in cellule eucariote in condizioni ambientali normali,cite-ref-hspiso-2-0[2] fino a raggiungere percentuali del 4-6% nel momento in cui le cellule sono esposte al calore.cite-ref-r1-3-0[3]

Come tutte le proteine da shock termico, essa svolge la funzione di mwgqchaperon, ossia assiste il ripiegamento delle proteine in modo da assicurarne una struttura corretta e funzionale, ed inoltre è coinvolta nella trasduzione dei segnali cellulari.

La struttura di Hsp90 è simile a quella di altre proteine globulari contenenti elementi strutturali secondari comuni (mwhaalfa eliche e mwhqfoglietti beta). Essendo una proteina mwhgcitoplasmatica essa presenta una regione non mwhwpolare all'interno e numerosi domini polari all'esterno, così da risultare solubile in acqua. Hsp90 contiene nove alfa-eliche e otto foglietti beta anti-paralleli, che si combinano per formare diversi strati sovrapposti alfa/beta.cite-ref-r2-4-0[4]

Hsp90 presenta quattro domini strutturali:cite-ref-pearl-5-0[5]cite-ref-prodromou3-6-0[6]cite-ref-pearl2-7-0[7]

• un dominio mwnaN-terminale altamente conservato (NTD) di circa 25 kDa

• una regione mwnglinker, che collega l'N-terminale con il dominio centrale

• un dominio centrale (MD) di circa 40 kDa

• un dominio mwoqC-terminale (CTD) di circa 12 kDa.

Sono state ottenute le strutture cristalline per il dominio N-terminale di Hsp90 di lievito e umano,cite-ref-stebbins-8-0[8]cite-ref-prodromou1-9-0[9]cite-ref-prodromou2-10-0[10] per complessi del dominio N-terminale durante l'interazione con inibitori e nucleotidi,cite-ref-stebbins-8-1[8]cite-ref-prodromou1-9-1[9] e per il dominio centrale di Hsp90 di lievito.cite-ref-meyer-11-0[11] Hsp90 forma omodimeri nei quali i siti di interazione sono localizzati all'interno del C-terminale nella conformazione aperta del dimero. Nella conformazione chiusa del dimero anche i domini N-terminali risultano in contatto.cite-ref-meyer2-12-0[12]

In veste di proteina chaperon, Hsp90 assiste la maturazione di una serie di proteine, fra le quali si annoverano:

• oltre un centinaio di fattori di trascrizione e chinasi

• recettori di steroidi

• proteine mwxqp53 mutanti

• la proteina HER2, avente ruolo nel cancro alla mammella.

Non si è ancora trovata una connessione fra le proteine sopracitate, le quali condividono tra loro solamente la necessità della presenza di Hsp90, essenziale per assicurarne una corretta maturazione.

Siccome buona parte delle proteine assistite da Hsp90 è coinvolta nella crescita cellulare, ciò la rende un ottimo target per la mwygchemioterapia del mwywcancro. Le cellule cancerose si affidano in maggior misura ad Hsp90 rispetto alle cellule sane, rispondendo quindi in modo più forte ai farmaci che ne inibiscono la funzionalità, rendendo generalmente le terapie basate sulla neutralizzazione di questa proteina relativamente poco tossiche. Ad esempio, tramite lo studio della struttura cristallina di complessi Hsp90-ATP, si è osservato che il sito legante della proteina, caratterizzato da una adenina posizionata in un dominio N-terminale, lega efficacemente anche la mwzageldanamicina, sostanza impiegata in passato come farmaco antitumorale, ma rimossa dal mercato poiché sostituita da farmaci meno tossici.cite-ref-r2-4-1[4] L'inibizione di Hsp90 consegue nella proliferazione di proteine ripiegate in modo errato all'interno delle cellule tumorali, inducendo così il sistema ubiquitina-proteosoma ad eliminare tali proteine, quindi provocando la morte di tali cellule. Hsp90 stabilizza inoltre vari recettori di fattori di crescitacite-ref-pmid18199556-13-0[13] e di alcune molecole di segnalazione tra le quali la mwbqfosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3K) e la mwbgproteina chinasica B (AKT), pertanto l'inibizione di Hsp90 può indurre apoptosi attraverso l'inibizione del pathway di segnalazione PI3K/AKT.cite-ref-stebbins-8-2[8]cite-ref-pmid15710948-14-0[14] Un altro ruolo importante di Hsp90 nel cancro è la stabilizzazione di proteine mutanti, come v-Src, l'oncogene di fusione Bcr/Abl e forme mutanti di p53 che appaiono durante la trasformazione cellulare. Sembra che Hsp90 possa intervenire per mantenere il corretto ripiegamento delle proteine meno stabili prodotte da mutazioni del DNA, rendendo l'effetto di tali mutazioni fenotipicamente meno rilevante.cite-ref-calderwood-15-0[15]

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